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 　　導(dǎo)言：動脈粥樣硬化是一種影響全球數(shù)百萬人的慢性疾病，可導(dǎo)致心臟病發(fā)作、中風(fēng)和其他心血管并發(fā)癥。這種疾病的核心是斑塊在動脈壁內(nèi)逐漸堆積，導(dǎo)致血流受限、炎癥，最終引發(fā)心臟病發(fā)作等危急事件。動脈粥樣硬化發(fā)生的一個關(guān)鍵因素是剪應(yīng)力，即血流對動脈壁施加的機(jī)械力。在層流血流區(qū)域，內(nèi)皮細(xì)胞的功能趨于正常。與此相反，內(nèi)皮細(xì)胞功能障礙發(fā)生在血流紊亂或振蕩的區(qū)域--通常在動脈分叉處，因此這些區(qū)域容易形成斑塊。[1]

該圖來源：CC BY 4.0 from Hua Y et al., Front. Cardiovasc. Med. 2022;9:831847.

　　動脈粥樣硬化的發(fā)病機(jī)制

　　剪切應(yīng)力通過激活內(nèi)膜層的內(nèi)皮細(xì)胞引發(fā)動脈粥樣硬化。這些細(xì)胞通常具有保護(hù)作用，但在剪切應(yīng)力的干擾下會變得易滲透，從而允許單核細(xì)胞和低密度脂蛋白進(jìn)入。氧化的低密度脂蛋白形成泡沫細(xì)胞，釋放促炎因子，通過ICAM和VCAM吸引更多的單核細(xì)胞，形成反饋循環(huán)。 這最終導(dǎo)致壞死核心被平滑肌細(xì)胞覆蓋，形成纖維帽。

　　傳統(tǒng)的研究模型，如動物實(shí)驗(yàn)和靜態(tài)細(xì)胞培養(yǎng)，在復(fù)制人體血管生理的復(fù)雜動態(tài)方面存在局限性。動物模型往往無法準(zhǔn)確模擬人體條件，而靜態(tài)培養(yǎng)則缺乏剪切應(yīng)力等基本機(jī)械力。這些局限性阻礙了人們?nèi)媪私鈨?nèi)皮細(xì)胞在真實(shí)生理環(huán)境中的行為方式，因此需要更先進(jìn)的體外系統(tǒng)。微流控灌流系統(tǒng)通過重現(xiàn)模擬疾病進(jìn)展所需的生理?xiàng)l件，解決了這些難題。在本篇文章中，我們將探討這些系統(tǒng)如何幫助研究人員更有效地研究動脈粥樣硬化并開辟新的治療途徑。

　　微流控：動脈粥樣硬化研究的新前沿

　　微流體灌注系統(tǒng)已成為傳統(tǒng)研究模型的有力替代品。通過使用模仿血管結(jié)構(gòu)的小通道，微流控系統(tǒng)可在動態(tài)流動條件下長期培養(yǎng)血管內(nèi)皮細(xì)胞和上皮細(xì)胞，使其成為研究動脈粥樣硬化的理想選擇。[2]

　　例如，ibidi Pump System泵系統(tǒng)/流體剪切力系統(tǒng)就是專為在生理相關(guān)條件下進(jìn)行流動檢測而設(shè)計(jì)的。該系統(tǒng)使研究人員能夠?qū)ε囵B(yǎng)細(xì)胞施加可控水平的剪切應(yīng)力，模擬細(xì)胞在體內(nèi)所受的力。通過調(diào)整流速和模式，科學(xué)家可以重現(xiàn)循環(huán)系統(tǒng)不同區(qū)域的各種血液動力學(xué)環(huán)境。

　　適合您應(yīng)用的最佳灌注套裝和載玻片

　　ibidi提供多種不同體積和幾何形狀的Channel Slides通道載玻片，可與具有不同管長和內(nèi)徑的Perfusion Sets 灌注套裝搭配使用。使用ibidi泵系統(tǒng)，灌注套裝和通道載玻片的每種組合都能達(dá)到特定的剪切應(yīng)力范圍?？筛鶕?jù)《Perfusion Sets灌注套裝置和Channel Slides通道載玻片選擇指南》，來選擇符合您所需剪切應(yīng)力的最佳組合。

　　這些系統(tǒng)的一個主要優(yōu)勢是能夠復(fù)制健康和病理流動條件。 在健康血管中，暴露在層流剪切應(yīng)力下的內(nèi)皮細(xì)胞能保持抗炎特性，防止斑塊形成。然而，在分叉等流動紊亂的區(qū)域，內(nèi)皮細(xì)胞會受到低剪切應(yīng)力或振蕩剪切應(yīng)力的影響，從而導(dǎo)致功能障礙、炎癥和早期斑塊的形成[3]。通過模擬這些條件，微流控灌注系統(tǒng)為研究動脈粥樣硬化進(jìn)展背后的細(xì)胞機(jī)制提供了一個強(qiáng)大的平臺。

　　該圖來源：CC BY 4.0 from Aitken C et al., Nat. Cardiovasc. Res. 2:517–529, 2023.

　　血管幾何形狀對血流動力學(xué)和內(nèi)皮細(xì)胞健康的影響

　　在血管的直管段（如降主動脈），血流呈層狀，可促進(jìn)內(nèi)皮細(xì)胞（EC）健康并抵御動脈粥樣硬化。 與此相反，分叉或彎曲區(qū)域（如主動脈弓）的血流模式為低速和振蕩型，這會導(dǎo)致內(nèi)皮細(xì)胞發(fā)生病理變化，增加其對動脈粥樣硬化的易感性。微流體灌注系統(tǒng)可以復(fù)制這些不同的血流條件，為了解血管功能障礙和疾病進(jìn)展的內(nèi)在機(jī)制提供幫助。

　　動脈粥樣硬化微流控模型的關(guān)鍵檢測指標(biāo)

　　微流體灌注系統(tǒng)提供了研究動脈粥樣硬化所必需的幾種關(guān)鍵檢測指標(biāo)，使研究人員能夠研究內(nèi)皮細(xì)胞（EC）如何隨著時間的推移對各種剪切應(yīng)力條件做出反應(yīng)。這些系統(tǒng)模擬了生理流動環(huán)境，可以實(shí)時觀察細(xì)胞的行為和反應(yīng)，以反映體內(nèi)情況。

剪切應(yīng)力引起內(nèi)皮細(xì)胞隨時間發(fā)生的細(xì)胞變化

　　細(xì)胞形態(tài)

　　在不同的流動條件下，內(nèi)皮細(xì)胞會表現(xiàn)出不同的形態(tài)變化，這對血管健康至關(guān)重要。在層流區(qū)域，細(xì)胞與流動方向一致，呈細(xì)長形狀。這種排列減少了機(jī)械應(yīng)力，促進(jìn)了最佳血流。與此相反，在振蕩流動的情況下，細(xì)胞會失去排列方向，呈現(xiàn)出更不規(guī)則的形狀。這種形態(tài)變化與功能障礙和炎癥有關(guān)，會破壞正常的信號傳遞，并可能導(dǎo)致動脈粥樣硬化等病癥。

　　基因表達(dá)

　　流動條件會顯著影響內(nèi)皮細(xì)胞的基因表達(dá)。在不同的剪切應(yīng)力下，內(nèi)皮細(xì)胞可能上調(diào)炎癥基因，包括細(xì)胞因子和粘附分子，同時還表達(dá)促進(jìn)血管健康的基因，如參與一氧化氮產(chǎn)生的基因。[4]

剪切應(yīng)力誘導(dǎo)機(jī)械傳導(dǎo)的下游效應(yīng)

該圖來源： CC BY 4.0 from Chien S., Am J Physiol Heart  Circ Physiol. 2007;292

　　細(xì)胞粘附和炎癥

　　動脈粥樣硬化最早發(fā)生的事件之一是免疫細(xì)胞粘附到內(nèi)皮層。 灌流系統(tǒng)使研究人員能夠研究不同的流動環(huán)境如何影響ICAM-1和VCAM-1等粘附分子的表達(dá)以及免疫細(xì)胞的招募。這項(xiàng)研究有助于深入了解炎癥導(dǎo)致斑塊形成和血管疾病進(jìn)展的機(jī)制。

　　細(xì)胞生理學(xué)

　　長期的生理適應(yīng)包括細(xì)胞骨架重排、屏障功能增強(qiáng)和機(jī)械硬度增加，這有助于細(xì)胞應(yīng)對持續(xù)的剪切應(yīng)力。這些結(jié)構(gòu)變化有助于提高細(xì)胞的完整性，從而影響動脈粥樣硬化的進(jìn)展。

　　在藥物開發(fā)和治療測試中的應(yīng)用

　　通過模擬動脈粥樣硬化的發(fā)展條件，這些系統(tǒng)為在受控環(huán)境中測試潛在療法的療效提供了一個平臺。 例如，研究人員可以使用灌流系統(tǒng)測試不同的候選藥物在真實(shí)的流動條件下如何影響內(nèi)皮細(xì)胞功能、斑塊形成和炎癥[5]。這可以加快藥物開發(fā)過程，及早了解治療方法在體內(nèi)的表現(xiàn)，減少動物試驗(yàn)的需要，提高臨床試驗(yàn)成功的可能性。

　　此外，灌流系統(tǒng)還可用于研究他汀類藥物或抗炎藥物等現(xiàn)有療法如何影響斑塊的發(fā)展和消退。通過再現(xiàn)血流的機(jī)械力，研究人員可以更好地了解這些療法如何在細(xì)胞水平發(fā)揮作用，從而開發(fā)出更有針對性和更有效的治療方法。

　　病例研究：用ibidi Pump System泵系統(tǒng)模擬動脈粥樣硬化

　　Chen B等人[6]所做的題為 "內(nèi)皮大麻素CB1受體缺陷會降低動脈炎癥和脂質(zhì)攝取對動脈粥樣硬化剪切應(yīng)力的反應(yīng) "的研究探討了大麻相關(guān)信號如何影響心血管健康，特別是內(nèi)皮CB1受體(CNR1)在動脈粥樣硬化中的作用。研究結(jié)果表明，動脈粥樣硬化剪切應(yīng)力會增加CNR1的表達(dá)，從而導(dǎo)致血管功能障礙、炎癥和脂質(zhì)吸收，加速動脈粥樣硬化病變的形成。研究人員利用ibidi Pump System泵系統(tǒng)模擬了人主動脈內(nèi)皮細(xì)胞（HAoECs）中的振蕩剪切應(yīng)力，發(fā)現(xiàn)這種應(yīng)力會提高CNR1的表達(dá)。他們發(fā)現(xiàn)，內(nèi)皮CB1缺乏與血管炎癥和斑塊堆積的減少有關(guān)，這表明靶向外周CB1受體可能是治療動脈粥樣硬化和代謝性疾病的一種有前途的策略，而不會產(chǎn)生中樞副作用。

　　總之，這些發(fā)現(xiàn)強(qiáng)調(diào)了內(nèi)皮CB1在將剪切應(yīng)力與動脈粥樣硬化中的脂質(zhì)代謝和炎癥聯(lián)系起來方面的重要性，突出了它是緩解疾病進(jìn)展的潛在靶點(diǎn)。

　　A：灌注室示意圖和產(chǎn)生剪切應(yīng)力的機(jī)制

　　靜態(tài)和層流剪切應(yīng)力（LSS）條件下人臍靜脈內(nèi)皮細(xì)胞（HUVEC）的代表性免疫熒光圖像。

　　B：在HAoECs中進(jìn)行LDL攝取實(shí)驗(yàn)的工作流程示意圖

　　用ACEA（CB1激動劑）處理細(xì)胞，并在1.5小時的Dil-LDL孵育前暴露于LSS 24小時。采集圖像以分析Dil-LDL攝取。

　　結(jié)論：動脈粥樣硬化研究的未來

　　隨著心血管研究的不斷發(fā)展，微流控系統(tǒng)預(yù)計(jì)將在了解動脈粥樣硬化的復(fù)雜性方面發(fā)揮至關(guān)重要的作用。這些系統(tǒng)可以精確控制實(shí)驗(yàn)條件，支持高通量分析，使研究人員能夠同時研究多種細(xì)胞反應(yīng) [2，7]。將先進(jìn)的成像技術(shù)與微流控技術(shù)相結(jié)合，進(jìn)一步提高了實(shí)時觀察細(xì)胞和分子事件的能力，使研究人員能夠捕捉到內(nèi)皮行為發(fā)生的微妙變化[8]。 此外，微流控平臺可以定制，以包括患者衍生細(xì)胞，為考慮個體差異的個性化醫(yī)學(xué)方法鋪平了道路。這種精確性使我們有可能確定導(dǎo)致動脈粥樣硬化的患者特異性因素，從而根據(jù)每個人的獨(dú)特性量身定制治療方案。未來，微流控技術(shù)與人工智能驅(qū)動的數(shù)據(jù)分析相結(jié)合，將加速新型藥物靶點(diǎn)和生物標(biāo)志物的識別，從而改變心血管疾病的診斷、治療和管理方式。最終，微流控系統(tǒng)的不斷發(fā)展有望加深人們對血管生物學(xué)的理解，推動心血管研究的發(fā)展，并在全球范圍內(nèi)改善患者的治療效果。

　　參考文獻(xiàn)

　　[1] Hua, Y., et al., The Induction of Endothelial Autophagy and Its Role in the Development of Atherosclerosis. Frontiers in Cardiovascular Medicine, 2022. 9.

　　[2] Zheng, H., et al., Microfluidic-based cardiovascular systems for advanced study of atherosclerosis. Journal of Materials Chemistry B, 2024. 12(30): p. 7225-7245.

　　[3] Aitken, C., et al., Mechanisms of endothelial flow sensing. Nat Cardiovasc Res, 2023. 2(6): p. 517-529.

　　[4] Chien, S., Mechanotransduction and endothelial cell homeostasis: the wisdom of the cell. American Journal of Physiology-Heart and Circulatory Physiology, 2007. 292(3): p. H1209-H1224.

　　[5] Lysyy, T., et al., Ex vivo isolated human vessel perfusion system for the design and assessment of nanomedicines targeted to the endothelium. Bioengineering & Translational Medicine, 2020. 5(2): p. e10154.

　　[6] Chen, B., et al., Endothelial cannabinoid CB1 receptor deficiency reduces arterial inflammation and lipid uptake in response to atheroprone shear stress. bioRxiv, 2024: p. 2024.05.15.594375.

　　[7] De Stefano, P., E. Bianchi, and G. Dubini, The impact of microfluidics in high-throughput drug-screening applications. Biomicrofluidics, 2022. 16(3).

　　[8] Maringanti, R., et al., Atherosclerosis on a Chip: A 3-Dimensional Microfluidic Model of Early Arterial Events in Human Plaques. Arteriosclerosis, Thrombosis, and Vascular Biology. 0(0).